DNA Mitocondrial

ADN MITOCONDRIAL18-04-2003

Puede ser que Saddam Hussein Ad-Tikriti haya muerto víctima de los bombardeos americanos. El próximo día 26 de abril ha sido declarado en Estados Unidos Día Nacional del ADN gracias a una propuesta realizada por el NHGRI (National Human Genome Research Institute). Hace unos 20 años Rosa era una de las estudiantes de mis clases de Bioquímica en la Facultad de Medicina de Murcia. Hace 50 años Watson y Crick mostraban su célebre modelo helicoidal del ADN. Un hermanastro de Saddam Husseim ha sido hecho prisionero. Esta semana se ha anunciado que se ha completado totalmente la secuencia del Genoma Humano.
¿Cuál es el nexo de unión de todo lo anterior?. El ADN o ácido desoxirribonucleico. Sólo 50 años tras descubrirse su estructura la revolución genómica es una realidad que afecta o afectará a todas las esferas de la humanidad. Y, dentro del ADN, una forma particular del mismo, el ADN mitocondrial posee unas particularidades que vamos a comentar, para contestar a una amable comunicación que hace unos días me remitió Rosa, aquella alumna de Medicina de hace 20 años, en la que me indicaba: "Estoy interesada en las mitocondrias y su ADN. ¿Fueron parásitos intracelulares?. Este ADN, ¿es una "unión invisible" entre la madre y sus hijos?".
MITOCONDRIAS. No le falta razón a nuestra amable comunicante. Hasta hace relativamente poco tiempo el interés por las mitocondrias estaba restringido a unos pocos expertos en áreas biológicas concretas. Sin embargo, actualmente estos orgánulos celulares poseen un altísimo protagonismo biomédico. En parte ello se debe a su papel esencial energético en el metabolismo celular. En ellas se asientan procesos tan imprescindibles para la vida como son la cadena respiratoria y la obtención de la energía metabólica, el ATP, mediante la fosforilación oxidativa.
Pero, tanto o más que por ello, se debe a que las mitocondrias, al igual que los núcleos celulares, aunque de forma más modesta, también poseen un material genético específico, ADN, así como la maquinaria bioquímica capaz de sintetizar proteínas (ácidos ribonucleicos y ribososomas). Y ese ADN mitocondrial es una gran fuente de información e investigación. Por ejemplo, el ADN mitocondrial es un marcador de gran fiabilidad para la ciencia forense, por su valor como marcador en la identificación de personas o el esclarecimiento de relaciones de parentesco, ya que se hereda exclusivamente por vía materna, es decir, que la madre transmite a todos sus hijos e hijas su ADN mitocondrial mientras que el ADN mitocondrial del padre no pasa a la descendencia. Por ello Saddam Husseim y su hermanastro (hijos de diferente padre, pero de la misma madre) han que poseer un idéntico ADN mitocondrial, que sería reconocible mediante las técnicas modernas de la Biología molecular en muestras de ambos, vivos o muertos. Ello es extrapolable a otras aplicaciones forenses y a la antropología molecular para el estudio de la evolución humana, los flujos migratorios, etc.
PATOLOGÍAS. Cada día se van conociendo un mayor número, decenas, de enfermedades metabólicas mitocondriales ocasionadas por modificaciones puntuales (mutaciones) de alguna de las bases de la secuencia del ADN mitocondrial. También son abundantes las reordenaciones genéticas más amplias, con eliminaciones o inserciones de fragmentos de ADN de distinto tamaño. El conocimiento de este último fenómeno podría ser interesante en relación con la solución de problemas que permitieran algunas futuras aplicaciones de la terapia génica.
Otro hecho de interés es el de las estrechas relaciones, cada vez más conocidas, entre las alteraciones del ADN mitocondrial y patologías tan importantes como son el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. En relación con el cáncer una de las razones principales se debe al papel esencial que juegan las mitocondrias en el fenómeno de la apoptosis, muerte programada o suicidio celular, que impide en condiciones normales el desarrollo de tumores, tema del que nos hemos ocupado en ocasiones anteriores. Algo parecido sucede con los procesos degenerativos en general, no solo con los neurodegenerativos, sino con el envejecimiento, por ejemplo.
Aunque en muchas ocasiones aún no estamos en situación de establecer la exacta relación causa-efecto, lo que es indudable es la estrecha conexión existente entre alteraciones del ADN mitocondrial y los procesos degenerativos.
ADN MITOCONDRIAL. Nuestros 23 pares de cromosomas nucleares suman unas secuencias con un total de 6.000 millones de pares de bases (G)uanina-(C)itosina y (A)denina-(T)imina, de modo que el tamaño medio del ADN lineal que constituye un cromosoma humano es de unos 130 millones de pares de bases y, también por término medio, a cada par de cromosomas homólogos le corresponderían entre 1500 y 2000 genes.
Por el contrario, el genoma humano mitocondrial consiste en un solo cromosoma, dotado de una molécula cerrada circular de dos hebras de ADN enrolladas entre sí. Su tamaño es pequeño, aproximadamente 8000 veces menor que el tamaño medio del ADN de un cromosoma nuclear. Sin embargo, mientras que una célula solo posee una copia del ADN de un determinado cromosoma individual, una mitocondria puede tener varias del ADN mitocondrial y en una célula suelen haber varios cientos de mitocondrias. Ello significa que el número de copias del ADN circular mitocondrial en cada célula es de varios miles.
Los genes del ADN mitocondrial se distribuyen entre sus dos cadenas. Cuenta con un total de 37 genes de los que la mayor parte han de usarse para la maquinaria de síntesis de proteínas: 22 para ARN de transferencia, activadores de los aminoácidos que se han de ensamblar como proteínas y 2 para los ARN ribosomales. Por tanto, solo restan 13 genes que sirven para codificar ARN mensajeros y, por tanto, a 13 proteínas. Estas proteínas suelen ser subunidades de enzimas o de componentes proteicos mitocondriales de gran importancia, como son varias subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (esencial para que transcurra el proceso redox en el inicio de la cadena respiratoria); moléculas de citocromo b, componente primordial de la parte media de esa cadena; diversas subunidades de citocromo oxidasa (porción final de la cadena respiratoria) y dos subunidades de la enzima ATPasa, responsable de la obtención de la energía metabólica ATP.
¿Qué sucede con el ADN mitocondrial en los organismos clonados?. Debido a que en las técnicas de clonación convencionales el núcleo procede de una célula y las mitocondrias pertenecen a la célula receptora ello significa que el organismo resultante, en sentido estricto, no es totalmente clónico respecto al dador del núcleo: sus mitocondrias son diferentes. Sin embargo, si son clónicos entre sí los hermanos gemelos univitelinos, procedentes de una misma madre y de células embrionarias idénticas.

Anorexia nerviosa Introducción Generalidades Tipos Aspectos biomédicos y hallazgos de laboratorio Características psicológicas de los pacientes anoréxicos Factores causales de la anorexia nerviosa Factores protectores de la anorexia nerviosa Modelos teóricos Diagnóstico Diagnóstico diferencial Enfoques teóricos en psicología respecto a la anorexia nerviosa Tratamiento Conclusiones Bibliografía INTRODUCCION La anorexia es un trastorno que no es novedoso, ya que viene desde hace más de cien años. Ultimamente está recibiendo una creciente atención en los clínicos debido a su alta incidencia. Ocurre frecuentemente en mujeres y rara vez en varones. Ha habido un incremento desde hace 20 años de los trastornos alimenticios, lo que se correlaciona con el énfasis que la sociedad asume respecto hacia la esbeltez y el atractivo. Ambos aspectos cumplen importantes factores sociales en la vida de toda persona. Hoy en día, cobra pues marcado énfasis, sobre todo en el aspecto laboral donde se exige buena presencia y de alguna u otra manera obliga a las personas a tener que cuidar su apariencia física. Así también, se ha visto reforzado el concepto de esbeltez cuando nos referimos al ámbito de las relaciones interpersonales, sobre todo las relaciones de pareja; ya que la mayoría de nosotros considera que para tener o conservar una pareja debemos cuidar de nuestra imagen física y lucir bien. Sin duda alguna, este tema relacionado con el peso corporal cada día cobra relevancia y no podemos ser ajenos a esta realidad que engloba, sobre manera a adolescentes y jovencitas que atraviesan por períodos difíciles, pero a la vez claves en la aparición, mantenimiento y control de este trastorno. GENERALIDADES: 1.1 ANTECEDENTES HISTORICOS: El término de este trastorno era ya conocido en épocas antiguas. La primera descripción clínica de este trastorno se remonta a 1873 a cargo de Lasègue quien la llama "consunción nerviosa". A pesar que la anorexia nerviosa se reconoció desde los últimos años del siglo XVII y adquirió su nombre actual en 1874, sólo hasta hace poco sus rasgos psicológicos llegaron a ser motivo de interés clínico. Durante muchos años, la opinión de los médicos fue que la anorexia nerviosa era el resultado de un desequilibrio endocrino; en la actualidad todavía prevalece la posibilidad que la condición se deba a un trastorno del hipotálamo (es conocido que ciertos temores en el hipotálamo producen disgustos por la comida). Sin embargo, la mayoría de los clínicos consideran que las presiones socioculturales y otros factores son las causas del trastorno. Gull en 1874 la califica por primera vez como anorexia nerviosa y publica unos casos clínicos muy bien descritos en los que destaca el carácter "moral" del trastorno así como del tratamiento para cambiar este proceso (en esa época la palabra moral equivale a la actual como psicológico). Uno de los primeros que asumió criterios para diagnosticar la anorexia nerviosa fue Freighner (Freighner y cols.)., 1972), pero en la actualidad éstos han cambiado considerablemente. DEFINICION: La anorexia nerviosa es un trastorno grave de la conducta alimentaria en la que la persona que la padece presenta un peso inferior al que sería de esperar por su edad, sexo y altura. El peso se pierde por ayuno o reducción extremada de la comida, pero casi el 50% de las personas que lo padecen usan también el vómito autoinducido, el abuso de laxantes y/o diuréticos y el ejercicio extenuante para perder peso (Fairburn y Garner, 1986). No existe ninguna enfermedad médica que explique la pérdida de peso (Raich, 1994). Aparece en raras ocasiones antes de la pubertad. Otros datos indican que cuando la enfermedad se inicia en la primera adolescencia (entre 13 y 18 años) el pronóstico es más favorable. La edad promedio de inicio de la anorexia nerviosa es de 17 años. Es muy rara la aparición de este trastorno en mujeres mayores de 40 años. La mortalidad que provoca es una de las mayores causadas por trastornos psicopatológicos (llega a ser del 9%) (DSM-IV). Un hallazgo perturbador es un incremento en la anorexia de inicio temprano (entre las edades de 8 y 13 años) de las muchachas (Lask y Bryant-Waugh, 1992). Las causas son iguales para las mujeres de mayor edad y constituyen la búsqueda de la esbeltez, preocupación por el peso y la forma corporal, menosprecio de la figura corporal, autoestima baja y perfeccionismo. La incapacidad para evaluar de forma objetiva la condición física de sí mismo es característica de este trastorno. Debido a que creen que tienen sobrepeso, niegan que su pérdida de peso sea un problema. Su preocupación por el peso se refleja en pensamientos frecuentes tales como "estoy engordando cada vez más" (Cooper y Fairburn, 1992). Los anoréxicos defienden con vigor su demacración, a menudo espantosa, diciendo que no están demasiado delgados... se identifican con la apariencia tipo esquelético, la mantienen de manera activa y niegan su anormalidad (Bruch, 1978). La prevalencia de la anorexia nerviosa está situada en una persona cada 100 ó 250 (Garfinkel y Garner, 1982). II. TIPOS DE ANOREXIA NERVIOSA 2.1 TIPO RESTRICTIVO: Este subtipo describe cuadros clínicos en los que la pérdida de peso se consigue haciendo dieta, ayunando o realizando ejercicio intenso. Durante los episodios de anorexia nerviosa, estos individuos no recurren a atracones ni a purgas. 2.2 TIPO PURGATIVO/COMPULSIVO: Este subtipo se utiliza cuando el individuo recurre regularmente a atracones o purgas (o ambos). La mayoría de los individuos que pasan por los episodios de atracones también recurren a purgas, provocándose el vómito o utilizando diuréticos, laxantes o enemas de una manera excesiva. Existen algunos casos incluidos que no presentan atracones, pero que suelen recurrir a purgas, incluso después de ingerir pequeñas cantidades de comida. Parece ser que la mayoría de las personas pertenecientes a este subtipo recurren a conductas de esta clase al menos semanalmente, pero no hay suficiente información para poder determinar una frecuencia mínima. Estos sujetos tienen más probabilidades de presentar problemas de control de los impulsos, de abusar del alcohol o de otras drogas, de manifestar más labilidad emocional y de ser activos sexualmente. El curso y el desenlace del trastorno son muy variables. Algunas personas se recuperan totalmente después de un único episodio, otras presentan un patrón fluctuante de ganancia de peso seguido de recaídas y otras sufren un deterioro crónico a lo largo de los años. Son más propensos a presentar otros problemas de control de impulsos así como robar (León y Phelan, 1984). Ambos tipos de anoréxicos muestran preocupaciones obsesivas y sienten gran cantidad de estrés. Los resultados de la prueba del MMPI indican que los anoréxicos son propensos a la depresión (León y otros, 1985) y es probable que la depresión continúe después del tratamiento exitoso para su problema de peso (Toner y otros, 1986). Un estudio comparó el resultado a largo plazo para los grupos de restrictivos y purgativos/compulsivos y descubrió que es casi el mismo cuando se consideran los síntomas anoréxicos o el funcionamiento social (Toner y otros, 1986). Ambos grupos son más propensos que un grupo de control a haber sufrido un trastorno afectivo o de ansiedad en algún momento de su vida. La diferencia estuvo en que el grupo de purgativos/compulsivo mostró mayor probabilidad de presentar un trastorno por abuso de sustancias que el grupo restrictivo. De 105 pacientes, el 53% había perdido peso por medio de ayuno constante; el resto había recurrido a episodios de ingesta voraz seguidas de purga o vómito. Aunque ambos grupos buscan la esbeltez se encontraron algunas diferencias. Los anoréxicos restrictivos fueron más introvertidos y negaron que tuvieran hambre y angustia. Los del tipo purgativo fueron más extrovertidos, reportaron más ansiedad, depresión y culpa, admitieron tener apetito intenso y tendieron a ser mayor de edad (Sue, 1992). III. ASPECTOS BIOMEDICOS Y HALLAZGOS DE LABORATORIO Algunos investigadores creen que estos cambios fisiológicos pueden deberse al mal funcionamiento del hipotálamo (Halmi y otros, 1983). El hipotálamo controla el balance de líquidos corporales, el mantenimiento de la temperatura corporal, la secreción de las glándulas endocrinas y el metabolismo de la grasa. Parece relacionarse con el deterioro de la regulación de la dopamina y, por tanto con la depresión. La anorexia desequilibra el funcionamiento del organismo, dando lugar a retrasos en el crecimiento de los huesos, anemia, piel reseca, temperatura corporal y metabolismo basal bajos, ritmo cardiaco lento y falta de tolerancia al frío (Rock y Yager, 1987). La evaluación biomédica de anorexia nerviosa es imprescindible, especialmente en los casos en que el peso sea muy bajo (Raich, 1994). La exploración médica preliminar deberá medir la pérdida de peso que puede llegar a ser del 50%. Se han citado varios trastornos que deben analizarse: Sequedad de la piel, que puede agrietarse. Lanugo o aparición de vello, de preferencia en mejillas, espalda, antebrazo y muslos. Pigmentación de la piel. Coloración amarillenta en la palma de las manos y planta de pies. Manos y pies fríos. Uñas quebradizas y caída de cabello. Hipertrofia paratidea. Alteraciones dentarias, como la descomposición del esmalte dental y caries (sobre todo cuando se induce el vómito), (Raich, 1994). Si bien en algunas personas con anorexia nerviosa no hay hallazgos de laboratorio anormales, la semiinanición característica de este trastorno puede afectar la mayoría de los órganos y producir una gran variedad de alteraciones. Asimismo, la provocación del vómito, la ingesta excesiva de laxantes y diuréticos y el uso de enemas pueden provocar trastornos que conducen a resultados de laboratorio anormales. Se han descrito trastornos cardiovasculares como bradicardia, hipotensión y en ocasiones, adelgazamiento de la pared del ventrículo izquierdo (Raich, 1994). Trastornos gastrointestinales como hinchazón, flatulencia, dolor abdominal y estreñimiento. En ocasiones, con el uso de laxantes aparecen diarreas que empeoran el equilibrio electrolítico (Raich, 1994). Alteraciones renales como elevación de la creatinina plasmática, azotemia e hipopotasemia (Raich, 1994). En el hemograma, es frecuente la aparición de leucopenia y de anemia leve; rara vez se observa trombocitopenia. Bioquímicamente. La deshidratación puede reflejarse en niveles altos de urea en la sangre. Existe muy a menudo hipercolesterolemia; las pruebas de la función hepática están aumentadas. Ocasionalmente se ha detectado hipomagnesemia, hipocincemia, hipofosfatemia e hiperamilasemia. Los vómitos autoinducidos pueden producir alcalosis metabólica (bicarbonato sérico aumentado), hipocloremia e hipopotasemia y; el abuso de laxantes, acidosis metabólica. Los niveles séricos de tiroxina (T4) suelen estar en el límite normal-bajo y los de triyodotironina (T3), disminuidos. Habitualmente se observan también hiperadrenocortisolismo y respuestas anormales a diferentes pruebas endocrinas. Las mujeres presentan niveles séricos bajos de estrógenos y los varones niveles bajos de testosterona. Se produce una regresión del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en ambos sexos (el patrón de secreción circadiana de la hormona luteinizante (LH) es similar al de los individuos pre-puberales y puberales), (DSM-IV). El electrocardiograma. Se observan bradicardia sinusal y rara vez arritmias provocadas por un nivel bajo de seropotasio (DSM-IV y Sarason, 1996). Alrededor del 80% exciben bradicardia e hipotensión. Han sido reportados ritmos cardiacos tan bajos como 25 latidos por minuto (Zwaan y Mitchell, 1993). El músculo cardiaco a menudo se daña y debilita debido a que el cuerpo puede usarlo como fuente de proteínas durante la inanición. Esto constituye un índice de mortandad de un 5% (American Psychiatric Association, 1993). El electroencefalograma. Puede haber anormalidades difusas (que reflejan una encefalopatía metabólica) como consecuencia de alteraciones significativas de líquidos y electrolitos. En el estudio cerebral por técnicas de imagen se observan frecuentemente un aumento del cociente ventrículo/cerebro relacionado con la desnutrición. Gasto específico en reposo. A menudo está reducido de forma significativa. IV. CARACTERISTICAS PSICOLOGICAS DE LOS PACIENTES ANOREXICOS: 4.1 BAJA AUTOESTIMA: Varios estudios demuestran que el grado de satisfacción corporal o autoestima física está asociado con la autoestima en general. Las mujeres con trastornos alimentarios tienen una extremada baja autoestima, sentimientos de ser mala persona, descuidada y un intenso miedo al rechazo o al abandono (Garfinkel y Garner, 1982). La mayoría de los hombres parecen igualar su figura corporal con su figura ideal (Fallon y Rozin, 1985). Muchas mujeres tienen una imagen corporal distorsionada, sobreestiman sus medidas en grado mayor que los varones (Thompson, 1986). Una preocupación por la esbeltez suele hallarse al comienzo de la adolescencia. Un estudio de 288 muchachas con edades entre los 10 y 15 años encontró que ellas deseaban cuerpos más delgados que aquellos que pensaban que los muchachos consideraban atractivos. Sin embargo, no se sentían con sobrepeso y presentaban menor insatisfacción con su cuerpo que las mujeres mayores (Cohn y cols.), 1987). Las mujeres en su tercera década de vida tienen una norma más alta que las adolescentes. Ello puede indicar que la necesidad de estar delgada se empieza a desarrollar en la adolescencia y se inculca muy hondo cuando éstas llegan a la edad adulta. Es intrigante el hallazgo de (Cohn, 1987), acerca que las adolescentes se percataban que su figura corporal "ideal" era más delgada que la figura corporal que pensaban que los muchachos consideraban atractiva. Las mujeres con estos trastornos parecen sufrir una autoestima baja (Mallick, Whipple y Huerta, 1987). Las mujeres equiparaban la delgadez con el atractivo y el estar delgada estaba asociado con el éxito profesional y la inteligencia (Silverstein y Perdue, 1988). Un estudio de 2000 mujeres encontró que deseaban pesar alrededor de 4 Kgs. Menos que su peso actual (Drewnowski, Yee y Krahn, 1988). Las mujeres jóvenes sin trastornos alimentarios exciben un alto grado de insatisfacción con su cuerpo que es "notable y perturbador" (Klemchuck, Hutchinson y Frank, 1990). En las mujeres que presentan trastornos alimentarios están más alteradas la percepción y valoración corporal, sobre todo en las que tienen autoestima más negativa (Cooper y Taylor, 1987; Rosen, 1990). Cuando se pregunta a muestras de población si hacen dieta, las respuestas suelen ser afirmativas en un 36%. Y cuando se pregunta si han hecho dieta la proporción asciende a 69%. En la anorexia existe una negación consciente a comer. El anoréxico se enorgullece por la habilidad para controlar la necesidad de comer (Mizes, 1990). Los pacientes que distorsionan o devalúan su apariencia aprenden a reducir su ansiedad evitando determinadas situaciones que podrían provocarla. Huir de la aversión es gratificante, por ello aumentan sus dificultades de relación social (Rosen, 1990). Alrededor del 75% de los anoréxicos muestran una imagen corporal distorsionada, el resto no (Horne, Van Vactor y Emerson, 1991). Cuando se relaciona el interés por perder peso con las respuestas a cuestionarios que miden actitudes hacia la alimentación y síntomas de patología alimentaria, se encuentra una correlación positiva y aún cuando la mayoría de la población encuestada se encuentra dentro del peso normativo para su edad, talla y sexo, también una gran mayoría quiere adelgazar, hace dieta y siente una gran preocupación por su figura (Toro y Vilardell, 1987; Raich y cols., 1991). Las personas que sufren trastornos alimentarios y aún mucho más las mujeres (que sabemos son la gran mayoría de pacientes de estos trastornos) suelen identificar su autoestima con la de su propio cuerpo. Es decir, si no se consideran atractivas entonces no sirven para nada (Raich, 1994). Dada la gran importancia al aspecto externo y sobre todo a la delgadez, no ha de extrañarnos que una mujer joven (tenga o no trastornos alimentarios) conceda gran importancia a la valoración de su figura (Raich, 1994). La dieta constituye el primer paso en la escalada de los trastornos alimentarios. La dieta puede consistir en: a) Supresión o restricción de determinados alimentos (altos en calorías o que la persona considera que los son). b) Ayuno o supresión prácticamente total de ingesta durante uno o varios días. c) Reducción de la cantidad que se consume de cualquier tipo de alimento (Raich, 1994). La persona que tiene un pobre concepto de sí misma físicamente llega a realizar muchas conductas denominadas evitación pasiva y activa: Evitación Pasiva; alude a evitar situaciones que provoquen preocupación por la apariencia física, como no asistir a eventos en los que la persona considera que su físico va a ser objeto de escrutinio o donde va a encontrar a otras personas que considera más favorecidas que ella misma. Llevar ropa holgada y no atreverse a usar vestidos ceñidos, evitar intimidad física y comer menos son ejemplos de este tipo de evitación. Evitación Activa; consiste en realizar conductas en las que la persona trata de reasegurarse de su propia apariencia. Por ejemplo: mirarse a menudo al espejo, pesarse cada día y aún varias veces en un mismo día, preguntar a los demás acerca de su apariencia (Raich, 1994). 4. 2 ANSIEDAD Y DEPRESION La depresión parece ser un problema continuo para los pacientes anoréxicos. Un estudio de seguimiento a largo plazo demostró que entre 151 expacientes con anorexia, 9 habían muerto 7 años después de su primer contacto médico con la anorexia, 7 de ellos por suicidio (Tolstrup y otros, 1985). El patrón de sueño más característico es de ansiedad: poca profundidad de sueño despertares frecuentes durante la noche. De hecho, sólo hacer una dieta estricta influye en la profundidad del sueño (Lacks, 1987; Hauri y Linde, 1990) y en el caso de los trastornos alimentarios es una práctica frecuente. Los pacientes con trastornos alimentarios que distorsionan o devalúan su apariencia aprenden a reducir la ansiedad evitando determinadas situaciones que podrían provocarla. Cuando se relajan al no asistir a una de estas reuniones sociales aumenta la posibilidad de no asistir en el futuro, puesto que huir de la aversión es una de las cosas más gratificantes que existen; por tanto, aumentan sus dificultades de relación social (Rosen, 1990). El miedo que experimentan por su propio cuerpo, especialmente a la ganancia de peso e igualmente hacia la comida, en particular a los tipos de comida, se puede definir como el tipo fóbico y, de hecho, en el tratamiento de los trastornos alimentarios se han de utilizar muchas de las técnicas de reducción de ansiedad (Raich, 1994). 4.3 TRASTORNOS OBSESIVOS-COMPULSIVOS Referidos a pensamientos circulares, repetitivos, persistentes sobre la comida y el peso, comportamientos rituales y comprobaciones repetidas se observan en estas personas. Podrían describirse como obsesivo-compulsivos, Además, varios investigadores han hallado relación entre estos trastornos. Kaviskis y cols. (1986) encontraron que gran parte de sus pacientes obsesivos-compulsivos tenían una historia pasada de anorexia nerviosa. La mayoría de las personas con anorexia nerviosa están ocupadas en pensamientos obsesivos relacionados con la comida y algunas coleccionan recetas de cocina o almacenan alimentos (Raich, 1994). La observación de las conductas asociadas a otras formas de inanición sugiere que las obsesiones y compulsiones relacionadas con la comida pueden producirse o exacerbarse por la desnutrición (Raich, 1994). 4.4 POBRE RELACION SOCIAL Y PROBLEMAS FAMILIARES Las familias de los anoréxicos tipo purgativo / compulsivas son menos estables, hay más discordias entre los padres y problemas de salud físicos y han experimentado más eventos negativos en un pasado reciente. Presentan tasas más elevadas de trastornos del ánimo y por abuso de sustancias que las familias de los anoréxicos tipo restrictivo (Kog y Vandereycken, 1985). Estas correlaciones sugieren que los factores genéticos pueden desempeñar un papel en el desarrollo de los trastornos anoréxicos tipo purgativo/compulsivo. Una situación de conflicto social muy frecuente se da con la familia, ya que la familia y especialmente la madre, tiene la responsabilidad de la nutrición del núcleo familiar. Cuando una persona deja de comer y adelgaza o come grandes cantidades de alimento, crea problemas que suelen generar malestar. Asimismo, acostumbran perpetuar y aumentar el trastorno al probar diferentes formas de lograr que la persona se alimente correctamente. Por ejemplo: al admitir "caprichos alimentarios" o al presionar para conseguir una ingesta correcta (Toro y Vilardell, 1987). Todo ello, conlleva a que el problema se mantenga. Las personas que tienen trastornos alimentarios suelen tener una pobre relación social. Las restricciones sociales que se autoimponen para no ser observadas ni juzgadas favorece una cierta fobia social, pues al huir de estas situaciones se sienten más relajadas y tienden a evitarlas más a menudo. Muchas veces, dependen únicamente de una persona que puede ser su pareja o miembro de la familia. Esta persona suele vivir la situación como muy estresante y puede llevarle a desear no seguir manteniéndola. Si se rompe la relación, por ejemplo, en el caso que sea la pareja, a menudo el paciente queda encerrado en sus propios problemas (Raich, 1994). V. FACTORES CAUSALES DE LA ANOREXIA NERVIOSA: A. FACTORES PREDISPONENTES: A.1 FACTORES SOCIALES: Numerosos estudios demuestran que en las sociedades en las que se enfatiza la delgadez aparece este tipo de trastorno alimentario en una mayor proporción. La anorexia es más común entre las mujeres adolescentes de la clase media y alta. También se presenta en hombres, pero es poco común. En un estudio que se realizó en un hospital importante durante un período de 20 años, sólo 9% de los pacientes a quienes se diagnosticó anorexia eran hombres (Crisp y Burns, 1983). Ficher y cols. (1983) identifican un 1,1% de anorexia nerviosa en chicas griegas que viven en Munich, frente al 0,42% que se observa entre las que viven en Grecia. Los trastornos alimentarios resultan de la demanda sociocultural de esbeltez en las mujeres, la cual produce una preocupación por el peso (Yager, Landsverk y Edelstein, 1987). M. Nasser (1988) hace un interesante repaso a diferentes estudios epidemiológicos llevados a cabo en Latinoamérica, la India, Sudán, Egipto y Malasia y observa que este tipo de trastorno casi no aparece en estos países, y aún los pocos casos que se describen parecen estar más relacionados con otras alteraciones como la histeria, a diferencia de los occidentales. Los trastornos alimentarios son muy raros entre la población negra de Africa (Famuyiwa, 1988) y la población china que vive en el Lejano Oriente (Lee y cols., 1988). Cuando se analiza la prevalencia de estos trastornos en poblaciones asiáticas o africanas que han emigrado y se establecieron en el mundo occidental, aumenta considerablemente. El énfasis creciente de la sociedad en la esbeltez durante los últimos 20 años se relaciona con un incremento de la incidencia de los trastornos alimentarios (Ruderman y Besbeas, 1992). En la sociedad occidental, hay una marcada preferencia por la esbeltez que al parecer predomina en las clases socioeconómicas altas, a diferencia de lo que pasa en los países que tienen dificultades en la obtención de comida. Esta presión por un ideal de belleza delgado se ha ido intensificando (Raich, 1994). Este trastorno es más frecuente en los Estados Unidos, Canadá, Europa, Australia, Japón, Nueva Zelanda y Sudáfrica (DSM-IV). Toro y cols. (1988) hicieron un análisis de la publicidad "pro-esbeltez" incluida en las 10 revistas "femeninas" con más de 100.000 ejemplares editados que se publican en España y observaron que casi 1 de cada 4 anuncios invitaba directa o indirectamente a perder peso o hacer deseable un peso más bajo. Para Nasser (1988), estar delgada simboliza a la mujer que es capaz de combinar cualidades de autocontrol y de libertad sexual con los valores tradicionales de atractivo. Todas las sociedades han desarrollado unos ideales de belleza que marcan los objetivos a seguir y se ha insistido especialmente en el ideal de belleza femenina. Para Hsu (1990) existe alguna evidencia que las adolescentes de determinados estratos sociales, sea cual fuera su peso real, quieren estar más delgadas que las de estratos sociales inferiores. Sin embargo, hay estudios que no encuentran estas diferencias por clases sociales. Los prejuicios en contra de estar obeso son fuertes y la importancia de estar delgados es muy importante en muchas sociedades. Incluso algunas elecciones profesionales relacionan la delgadez con los "logros". Los grupos de bailarines y modelos corren el riesgo de desarrollar anorexia (Goldbloom y Garfinkel, 1990). La presión sociocultural inclina los gustos hacia el estar delgado, produciéndose una estigmatización de los obesos, por considerárseles poco atractivos, descuidados, perezosos, con poco autocontrol y enfermizos (Raich, 1994). Sólo una de cada cien a cientocincuenta adolescentes de 15 años o más se vuelve anoréxica y la tasa es menor en niñas; ya que la mayoría de ellas están expuestas a presiones socioculturales similares y la tasa menor sugiere quizás a otros factores relevantes en el desarrollo de este trastorno (Sarason, 1996). A.2 SEGÚN EL SEXO: La anorexia es más común entre mujeres adolescentes de clases media y alta. El trastorno también se presenta en varones, pero es mucho más raro. En un estudio que se realizó en un hospital importante durante un periodo de 20 años, sólo 9% de los pacientes a quienes se les diagnosticó anorexia eran varones (Crisp y Burns, 1983). Es mucho más frecuente en mujeres con una proporción respecto al hombre de 9 a 1 (Toro y Vilardell, 1987), aunque otros autores aumentan esta proporción de 15 a 1 (Polivy y Thompsen, 1988). En un gran porcentaje de muchachas aparece el deseo de estar más delgadas (Toro y cols., 1989; Raich y cols., 1992), mientras que muchos chicos querrían pesar más o –en todo caso- disminuir su peso en proporciones inferiores a las expresadas por la muestra femenina. Este estudio se realizó con una muestra de 3000 adolescentes, un 48% de las chicas querían pesar menos, mientras que un 33% de los chicos querían pesar más. Las investigaciones nos reportan que la preocupación por el peso aumenta con la edad, que predomina entre 17 y 18 años de edad, pero se está observando una disminución progresiva de la edad de las "preocupadas". Las estimaciones de su frecuencia varían del 0.4% al 0.7% de la población femenina (Pope, Hudson y Yurgelun-Todd, 1984; Lewinsohn y cols., 1993). A.3 ASPECTOS AFECTIVOS-EMOCIONALES: Las personas que llegan a tener estos trastornos son porque tienen una forma de respuesta emocional más lábil que otras. Aquí se incluirían aquellas teorías que pretenden que estos trastornos son subformas depresivas, así como las que reflejarían un alto grado de ansiedad ( Raich, 1994). A.4 CARACTERISTICAS DE PERSONALIDAD: Las personas que sufren de estos trastornos serían descritas como más inestables emocionalmente (Garner y cols. 1980), más condicionables ante el castigo, o sea con más sensibilidad ante el castigo, según la teoría de Gray (1982). Inmadurez, pasividad-agresión y un patrón de conducta autoderrotista fueron encontrados en estas pacientes. Tuvieron una tendencia a desplazar sus conflictos emocionales hacia malestares somáticos (Scott y Baroffio, 1986). Recibirían diagnósticos de personalidad tales como el trastorno de evitación (33%) y trastorno de dependencia (10%), (Raich, 1994). A5. CARACTERISTICAS FAMILIARES: A pesar que no es posible identificar una familia típica o específica de anorexia (Toro y Vilardell, 1987) han descrito aspectos familiares que pueden tener alguna influencia en la aparición de estos trastornos: familiares de primer grado que presentan trastornos alimentarios, afectivos, abuso de alcohol o de otras sustancias, obesidad materna y estatus socioeconómico medio-alto y en algunos casos edad de los padres más elevada. Se ha observado asimismo que los familiares de primer grado presentan mayor riesgo de padecer trastornos del estado de ánimo, especialmente los parientes de enfermos del tipo compulsivo/purgativo. Los estudios que se han realizado en gemelos revelan un mayor índice de concordancia en los gemelos monocigotos que dicigotos (DSM-IV). FACTORES PRECIPITANTES: B.1 ACONTECIMIENTOS VITALES POTENCIALMENTE ESTRESANTES: Los acontecimientos vitales citados como desencadenantes de un trastorno alimentario incluyen: cambio de casa, escuela o colegio, enfermedad importante de un miembro de la familia y separación de un amigo (Gómez y Dally, 1980; Pyle, Mitchell y Eckert, 1981). Aparte de estos acontecimientos se está llevando a cabo el estudio de las perturbaciones y satisfacciones diarias (De Longuis y cols., 1988; Kanner y cols., 1981), puesto que se aduce que el estrés cotidiano puede ser tan alterado -por frecuente- como los anteriores. Son aquellas circunstancias que aparecen en la vida de una persona y que dan lugar a cambios. Entre los más conocidos podemos hablar de la muerte de un familiar próximo, casarse, divorciarse, perder o empezar un trabajo, el abandono del hogar para ir a estudiar, tener un hijo, etc. Estos son los eventos más comunes en adultos (Raich, 1994). La aparición de una de estas circunstancias demanda del sujeto una capacidad de respuesta que muchos no disponen; por ello, se crea tensión que en este tipo de trastorno puede constituir el inicio (Raich, 1994). Otra situación muy estresante y frecuente en la adolescencia es la de las primeras relaciones con personas del sexo opuesto (Raich, 1994). FACTORES MANTENEDORES: C.1 FACTORES COGNITIVOS: Beck (1976) ha observado que la conducta de evitación puede ser perpetuada por conjuntos cognitivos que pueden operar de manera autónoma. Se desarrolla un sistema de creencias y actúa como molde al que se hace adaptar la información que llega. Los datos que son inconsistentes con el sistema son desechados o distorsionados y prevalece la idea predominante. La dieta no sólo está mantenida por la situación fóbica (estar gorda), sino también por el refuerzo que recibe al sentirse capaz de controlarse. Le permite autoevaluarse en un momento de crecimiento y afirmación personal como "fuerte" y "triunfante". Según Garner y Bemis (1985) la conducta alimentaria alterada se mantiene especialmente por factores cognitivos y conductuales. Una vez que ha llegado la decisión que "es absolutamente necesario hacer un régimen para adelgazar" y se lleva a cabo, esta conducta queda reforzada por el "reforzamiento negativo" de evitación de la aversión. Al hacer el régimen, al provocar el vómito o abusar del ejercicio, laxantes y/o diuréticos huye de algo que le causa pavor: la posibilidad de engordar. C.2 AFECTO NEGATIVO: Según Polivy y Herman (1993) los episodios de sobreingesta se ven mantenidos porque: 1) la persona cuando los inicia se distrae de otras preocupaciones a las que no se ve capaz de atender y 2) la satisfacción que le produce la comida. C.3 CONDUCTAS PURGATIVAS: Rosen y Leitemberg (1982, 1988) afirman que los episodios de sobreingesta se ven mantenidos porque saben que a continuación podrán usar los mecanismos purgativos, ya que, sino, no son capaces de seguir haciéndolo. C.4 ACTITUDES FAMILIARES Y DE AMIGOS: La preocupación que se genera en el seno de una familia que tiene a una persona anoréxica es tal que da lugar a las más variadas conductas. A fin de que la muchacha o el chico no sigan adelgazando, se hace todo lo que se puede y esto quiere decir que se premian muchos comportamientos desadaptativos. Se generan discusiones, desacuerdos y múltiples culpabilizaciones entre los padres y demás que se convierten en una atención extremada frente al problema. Sabemos que la atención social es un gran reforzador de las conductas, contribuyendo a que se mantengan (Raich, 1994). En cuanto a los amigos, puede ser en un primer momento un reforzador al comentar los avances que se está teniendo en el adelgazamiento, pero, luego, pueden verse alejados si intentan hacer razonar a la paciente y así queda ésta sumergida en su soledad y pensamiento distorsionado (Raich, 1994). VI. FACTORES PROTECTORES DE LA ANOREXIA NERVIOSA: Un buen contacto social, que permita expresar los miedos y angustias que padecemos. Atribuir el control de las situaciones a lo que hacemos más que a los que hacen los demás. Saber generar diferentes alternativas de respuesta a un mismo problema; es decir, tener habilidades de resolución de problemas y una cierta confianza en la propia capacidad de respuesta (Raich, 1994). VII. MODELOS TEORICOS DE LA ANOREXIA: Sabemos que hay una serie de factores que se asocian y promueven la aparición y mantenimiento del trastorno alimentario. 7.1 LA TEORIA DE "SET-POINT" O PUNTO FIJO BIOLOGICO Keesey y Coubert (1984) llegaron a la conclusión que cada ser vivo tiende a mantener un peso estable, una vez alcanzado el desarrollo, el cual fluctúa dentro de un intervalo. Este nivel de peso fijo se mantiene por una serie de procesos reguladores que actúan para mantenerlo constante. Cuando se adelgaza, puede estar en el punto más bajo de este nivel y cuando se engorda está en el extremo superior, pero no suele variar más allá. Esto se debe a que en condiciones normales nuestro metabolismo si dispone de mucho alimento gasta mucho, pero si no dispone de él, se vuelve ávaro y consume muy poco. Sin embargo, cuando se llevan a cabo dietas rígidas y se interrumpen y reanudan, entonces el efecto moderador del metabolismo se entorpece y en este cambio constante de "acordeón" puede producirse una acumulación de grasa que hace que la dieta no produzca resultados adecuados. Estos datos, junto con los resultados a largo plazo de las dietas de adelgazamiento nos harían concluir que la obesidad es más el efecto de la herencia que el de nuestra conducta alimentaria. 7.2 TEORIA DE LA CONTRARREGULACION Polivy y Herman (1985) sostienen que el hecho de mantener una restricción respecto a determinados alimentos prohibidos, genera que sea la circunstancia por la que se rompe la dieta estricta, la persona se descontrola totalmente y consume grandes cantidades de estos alimentos. MODELO DE LEVINE Y SMOLACK Levine y Smolack (1992) proponen un modelo de interacción de factores en la aparición de los trastornos alimentarios en el que incluyen 3 sucesos que pueden tener una continuidad y que ciertos eventos precipitantes interactúan con influencias familiares, de amigos y de características personales, logrando finalmente que se dé alguna de las 3 modalidades siguientes: DIETA NO PATOLOGICA TRASTORNO SUBCLINICO TRASTORNO ALIMENTARIO Afirman que existe continuidad entre dieta, trastorno subclínico y trastorno alimentario en cuanto a que presentan creencias, actitudes y conductas similares, diferentes sólo en cuanto a severidad, siendo discontinuos en psicopatología y ajuste social. El complejo de supermujer que implica perfeccionismo y necesidad de aprobación social se considera determinante en la eclosión del trastorno alimentario. 7.4 MODELO EVOLUTIVO DE STRIEGEL-MORE Striegel-More (1993) desarrolla una interesante teoría evolutiva de los trastornos alimentarios. Se cuestiona: por qué mujeres y por qué adolescentes. Alrededor de estas dos interrogantes formula su análisis. Considera que, muy tempranamente, las niñas se identifican con su género y éste está ligado a las expectativas de su rol sexual. La femineidad se refiere al grado en el que un individuo posee las características asociadas con el "estereotipo" de su rol sexual y son dos estas características: Las mujeres están más orientadas interpersonalmente que los varones. Al parecer las mujeres están más interesadas que los hombres en preocuparse de los sentimientos y el bienestar de los otros. Están más interesadas en obtener la aprobación social y evitar la desaprobación y quieren impresionar como sociables. No olvidemos que en nuestra sociedad se considera más atractivo a aquel que es sociable o popular. La belleza es un aspecto central de la femineidad. En diversos estudios se ha visto que para ser consideradas atractivas, las mujeres deben ser percibidas como bellas. Los hombres conceden gran importancia a la belleza física de sus parejas, mucho más que las mujeres. Ser delgada es una condición fundamental de la belleza femenina. Dada la gran importancia de la apariencia física en las mujeres para obtener éxito social, teniendo en cuenta las opiniones sociales; por lo que no es de extrañar que den a su apariencia y peso una prioridad en su vida. Las mujeres físicamente atractivas son percibidas como más femeninas que las que no lo son. Las delgadas y que comen poco son conocidas como más femeninas, más atractivas y más preocupadas por su apariencia que las que comen más (Rolls, Federoff y Guthrie, 1991). Si consideramos seriamente estas premisas de lo que es la femineidad y pensamos en la adolescencia, podemos concluir que representa para las chicas un importante conflicto. Enfrentarse a los cambios corporales con el aumento de peso y grasa corporal que es normal en la pubertad, sitúa a las chicas en el polo opuesto al modelo social. La autoestima decrece mucho en las adolescentes. Por otro lado, es cuando suelen producirse las primeras citas entre chicos y chicas y cualquier falla que pueda presentarse, será atribuida a su manera de ser. Por último, el mito de la "supermujer" o la mujer que es capaz de desempeñar los roles de atractivo y cuidado de la casa con el trabajo profesional; puede contribuir a que se presenten trastornos alimentarios. El conjunto de factores socioambientales, interiorización del rol sexual, presión estresante de la adolescencia y creencia y adopción del mito de supermujer podrían explicar el aumento de dicho trastorno. PROPUESTA DE UN MODELO EXPLICATIVO A partir de estos datos, tenemos que la presión sociocultural a la esbeltez, junto con la estigmatización de la obesidad desempeña un rol fundamental y necesario en estos trastornos, aunque no suficientes como para determinarlo. Los otros factores anexos podrían ser: Un contexto educativo cercano y un ambiente familiar que valoren estos modelos sociales. La baja autoestima que implica la necesidad de ser valorada. La falta de capacidades de afrontamiento como para resolución de problemas, autorrelajación, dificultades en el contacto social, etc. Pensamiento peculiar. Adopción del mito de la mujer perfecta. Todos estos factores actúan como un filtro de la presión sociocultural y llevarían en momentos de estrés a dar una respuesta del tipo de trastorno alimentario, la cual se mantendría por los factores descritos. PRESION SOCIOCULTURAL A LA ESBELTEZ/ ESTIGMATIZACION DE LA OBESIDAD VIII. DIAGNOSTICO Según el DSM-IV (1995) los criterios para el diagnóstico de la anorexia nerviosa son los siguientes: Rechazo a mantener el peso corporal igual o por encima del valor mínimo normal considerando la edad y talla (pérdida de peso que da lugar a un peso inferior al 85% o fracaso en conseguir aumento de peso durante el período de crecimiento, resultando un peso inferior al 85% de lo esperado). Miedo intenso a ganar peso o a convertirse en obeso, incluso estando por debajo del peso normal. Alteración de la percepción del peso o silueta corporal, exageración de su importancia en la autoevaluación o negación del peligro que comporta el bajo peso corporal. En las mujeres pospuberales, presencia de amenorrea: ausencia de tres ciclos menstruales consecutivos. IX. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL En enfermedades médicas (como enfermedad digestiva, tumores cerebrales, neoplasias ocultas y síndromes de inmunodeficiencia adquirida) puede producirse una pérdida de peso importante, pero las personas con estos trastornos generalmente no tienen una imagen distorsionada del cuerpo ni un deseo de adelgazar más. El síndrome de la arteria mesentérica superior (caracterizado por vómitos pospandriales secundarios a obstrucción intermitente del vaciamiento gástrico) debe diferenciarse de la anorexia nerviosa, aunque este síndrome aparece algunas veces en individuos que presentan aquélla (debido a su emaciación). En el trastorno depresivo mayor puede haber una pérdida importante de peso, pero la mayoría de los individuos con este trastorno no tienen deseo de adelgazar ni miedo a ganar peso. En la esquizofrenia, se observan patrones de alimentación bastante raros; los enfermos adelgazan en ocasiones de forma significativa, pero rara vez temen ganar peso ni presentan alteración de la imagen corporal (necesarias para establecer el diagnóstico de anorexia nerviosa). Algunas características de la anorexia nerviosa forman parte de los criterios para la fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno dismórfico. Los enfermos se sienten humillados y enojados al comer en público (al igual que en la fobia social); pueden presentar obsesiones y compulsiones con relación a los alimentos (al igual que el trastorno obsesivo-compulsivo) o pueden estar muy preocupados por un defecto corporal imaginario (como en el trastorno dismórfico). Cuando el individuo anoréxico tiene miedos sociales limitados a la conducta alimentaria, no debe establecerse el diagnóstico de fobia social, pero si existen fobias sociales no relacionadas con la conducta alimentaria es necesario realizar el diagnóstico adicional de fobia social. Debe efectuarse el diagnóstico adicional de trastorno obsesivo-compulsivo si el anoréxico presenta obsesiones y compulsiones no relacionadas con el alimento. Debe diagnosticarse con trastorno dismórfico sólo si la alteración no está relacionada con la silueta y tamaño corporal. En la bulimia nerviosa los individuos presentan atracones recurrentes y conductas encaminadas a no ganar peso (como vómitos) y se encuentran muy preocupados por su silueta y peso corporal. Sin embargo, a diferencia de los enfermos con anorexia nerviosa (tipo purgativo/compulsivo) los bulímicos mantienen su peso igual o por encima de un nivel normal mínimo (DSM-IV). Este diagnóstico diferencial debe realizarse sobre la base del peso, episodios de sobreingesta, método de control de peso preferido, distorsión perceptiva, insatisfacción y evitación de situaciones por la imagen corporal, comidas prohibidas y ansiedad después de comer (Raich, 1994). Para realizar el diagnóstico de la anorexia nerviosa (Raich, 1994) considera que deben evaluarse aspectos tales como: El peso; basándose en diversos métodos para controlar el peso corporal de una persona como son el Indice de Peso Relativo (peso ideal – peso real/peso ideal x 100), el Indice de Masa Corporal (peso en kg./talla al cuadrado en cm.) y el Indice de Brocca (peso ideal=talla en cm. – 100). El Indice de Masa Corporal es el más eficaz, debido a que indica el estado nutricional de la persona. Indice de Masa Corporal IMC NIVEL DE PESO Menos de 17 Severo Infrapeso De 18 a 19 Peso Bajo De 20 a 25 Peso Normal De 26 a 30 Sobrepeso De 31 a 40 Moderadamente obeso De 41 en Adelante Gran Obeso La conducta alimentaria; incluye el tipo de alimentos que se ingieren y cuáles no, los métodos para evitar la subida de peso (inducción al vómito, uso y abuso de laxantes y/o diuréticos, realizar ejercicio extenuante, frecuencia con que ingiere, si se da atracones, si ayuna. Para obtener estos datos se recurre a la entrevista, observación, cuestionarios o autoregistros. La imagen corporal; es decir, la autopercepción que tiene la persona acerca de su cuerpo y cómo siente y actúa respecto a éste. Los métodos a emplear son la entrevista, observación, cuestionarios y autoregistros. La psicopatología asociada; ya que muchos anoréxicos tienen fobias a determinados alimentos, se aislan socialmente, presentan miedo a la muerte y está presente la obsesividad por controlar lo que se ingiere, sin tener un control adecuado sobre sus impulsos. Suelen tener dificultades para dormir. Su ánimo es decaído, son lábiles. Los métodos que se usan son útiles para evaluar este tipo de psicopatología (depresión, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos y otros trastornos de personalidad). Aspectos médicos; que es imprescindible, sobre todo en los casos cuyo peso sea muy inferior. Hay alto riesgo de mortandad debido a este trastorno de la alimentación. Se evalúan además las alteraciones fisiológicas de los diversos órganos del individuo ENFOQUES TEORICOS EN PSICOLOGIA RESPECTO A LA ANOREXIA NERVIOSA ENFOQUE COGNITIVO-CONDUCTUAL En la anorexia nerviosa se puede observar aspectos cognitivos inadecuados y persistentes que aluden principalmente a la comida, al peso y aspecto corporal. En cuanto a la comida existen una serie de distorsiones como diría Beck (1976) y que han sido sistematizados por Garner y Bemis (1982) en: Abstracciones Selectivas; o sea, arribar a conclusiones a partir de aspectos parciales como por ejemplo: "si como un caramelo, me descontrolaré y llegaré a comer doscientos". Generalizaciones Excesivas; por ejemplo: "nunca tengo hambre", "no como porque no sé que deba comer". Magnificación de Consecuencias Negativas; por ejemplo: "si pesaba 45 kgs. y ahora comiendo estos alimentos he subido a 47 kgs. Entonces nunca voy a poder comer normalmente porque seguro que subiría a 60 Kgs". Pensamiento Dicotómico o de todo o nada; por ejemplo: "si me he dado un atracón dos días seguidos es mejor que hoy no coma nada" o "si pruebo un poquito de esto, me voy a devorar todo lo que quede para comer". Ideas Autorreferenciales; por ejemplo: "cuando como parece que todo el mundo me mira". Pensamiento Supersticioso; por ejemplo: "mi cuerpo es como una bolsa en la que se deposita cualquier cosa que ingiera". Para T. Cash (1987) los pensamientos automáticos más frecuentes corresponden a los llamados "docena sucia" y son: La Bella o la Bestia; es un pensamiento dicotómico "o soy atractiva o soy fea", "o peso lo que deseo o soy gorda". No acepta aspectos positivos y como es difícil ser perfecto, entonces de considera un desastre o se impone regímenes sumamente drásticos para intentar aproximarse al ideal que considera. El Ideal Irreal; se refiere al uso del ideal social como un estándar de apariencia aceptable. Los sentimientos de fealdad se dan cuando se compara con el ideal de la cultura y sociedad; es decir, lo que está de moda. En revistas y televisión se bombardea con imágenes en las que el peso, altura, figura, estructura corporal, musculatura, tono de piel, color de cabello, textura, etc. son destacadas. En realidad, los estándares varían con el tiempo e incluso aquellos que se acercan o asemejan con el modelo de belleza tampoco están satisfechos con ello (la investigación llevada a cabo sobre la imagen corporal confirma que personas objetivamente muy bellas no se ven como tales y sufren por ello). La Comparación Injusta; referida a quienes se comparan con gente a la que le gustaría parecerse y que encuentra en situaciones diarias. Dicha comparación, por lo general está llena de perjuicios. Por tanto, los sentimientos de envidia e insatisfacción se incrementan debido a que la comparación resulta injusta. Por ejemplo: "desearía ser tan atractiva como tal persona". La Lupa; concierne a que se observa únicamente aquellas partes que se consideran las más negativas de la propia apariencia. Por ejemplo: "que anchas son mis caderas, hacen que me vea horrible". La Mente Ciega; es aquel pensamiento que minimiza o descuida cualquier parte del cuerpo que pueda considerarse atractiva. La Fealdad Radiante; consiste en criticar una parte de la apariencia y continuar con otra y con otra hasta conseguir finalmente una gran bola de nieve en la que uno ha conseguido destruir cualquier aspecto positivo de su figura. El Juego de la Culpa; permite que la apariencia sea la culpable de cualquier fracaso, insatisfacción o desengaño aunque en principio no esté relacionado con ella. La Mente que Lee Mal; es la distorsión que consiste en interpretar la conducta de los demás en función de una falla en el aspecto corporal. Por ejemplo: "no tengo suerte en el trabajo porque soy gorda". Son suposiciones sin fundamento real, pero ellos consideran que es la única causa posible de su fracaso y actúan en función a ello. La Desgracia Reveladora; referida a la predicción de desgracias que sucederán por culpa de la apariencia. Por ejemplo: "nunca me amarán por mi apariencia". Se usan frecuentemente los "siempre" y "nunca". La Belleza Limitadora; consiste en poner condiciones a las cosas a realizar que las hace imposibles. Por ejemplo: "no puedo ir a esa fiesta a menos que baje 4 kgs.". Sentirse Fea; es un error cognitivo que consiste en convertir un sentimiento personal en una verdad universal. Es decir, el que una persona se sienta fea, no significa que lo sea, ni que los demás consideren eso, ni que ella misma pueda sentirse bien consigo más adelante. Reflejo del Malhumor; es traspasar el malhumor o preocupación causada por cualquier circunstancia o evento a su propio cuerpo. Por ejemplo: "un día difícil o un disgusto es atribuido a algún aspecto de su apariencia". La "docena sucia" comprende pensamientos que pueden enmarcarse en muchas distorsiones cognitivas. Aunque estos pensamientos no son exclusivos de los trastornos alimentarios, la persistencia y credibilidad que se les atribuye puede considerarse etiológica y mantenedora. Una de las cosas que ha llamado la atención de los clínicos desde el comienzo del estudio de los trastornos alimentarios es que las muchachas que presentan un aspecto esquelético creen que se ven gruesas. Esta incongruencia con la opinión externa ha llevado a desarrollar diversos estudios en los que se evalúa a través de diversos procedimientos la percepción de las medidas corporales. Por ejemplo, una de las maneras más sencilla de hacerlo es pedirle a la persona que indique sobre una superficie externa la longitud que cree poseen sus caderas vistas de frente. Luego, se miden y se comparan las longitudes real y la propuesta por la paciente. En numerosos trabajos ha quedado claro que las anoréxicas tienden a sobrestimar su tamaño corporal, creyendo que son mucho más gruesas de lo que en realidad son; es decir, la fotografía mental de su cuerpo no corresponde a una estimación objetiva. A partir de las primeras publicaciones sobre el tema, se desarrollaron muchas investigaciones en las que se han utilizado diversos métodos de evaluación, desde los más sencillos a los más sofisticados. Los resultados indican que esta sobrestimación corporal no se debe a fallas perceptivas y que la insatisfacción corporal no es una consecuencia de la percepción alterada, sino que parece ser realmente la causa. La evaluación del propio cuerpo que está correlacionado con la autoestima y que es valorado socialmente constituye una amenaza al propio valor y genera ansiedad, por lo que no ocurre una objetividad en la medición (Mora y Raich, 1993a). D. Saggin (1993) presenta otros ejemplos de distorsiones cognitivas respecto a la comida: Inferencia Arbitraria; por ejemplo: "si comes rico, engordas" o "si primero como frutas entonces absorveré menos calorías". Pensamiento Dicotómico; por ejemplo: "debo comer siempre verduras porque si como otros alimentos: engordo". Uso Selectivo de la Información; por ejemplo: "yo sé que si hago ejercicios voy a quemar calorías, pero sólo quemaré las que he consumido comiendo determinados alimentos y no otros". Hipergeneralización; por ejemplo: "si entro a ese restaurante, seguro que voy a comer todo lo que vea". Magnificación de lo Negativo; por ejemplo: "por más dieta que haga nunca lograré adelgazar". ENFOQUE SISTEMICO Algunos investigadores consideran la dinámica familiar como una causa posible de los trastornos anoréxicos. (Minuchin, 1978) ha descubierto características predominantes en las familias que tienen un hijo anoréxico: intereferencia, sobreprotección, rigidez y falta de resolución de conflictos. Una familia que interfiere es aquella en la que nadie puede ser un individuo ni tener identidad separada y la insistencia en estar juntos da como resultado falta de privacía. Los miembros de la familia son sobreprotectores, expresan preocupación por el bienestar de cada uno y responden de manera protectora ante el menor signo de aflicción. También tienden a ser muy rígidas y resistentes al cambio. Tienen una imagen fantástica de sí mismas y el que un hijo se desarrolle individualmente constituye una amenaza para esta imagen de perfección. Tienen poca tolerancia los conflictos. Algunas niegan que existen diferencias entre los miembros y otras manejan las diferencias cambiando la conversación a otros temas. Cuando se emplean esas tácticas, estos conflictos no se resuelven; por lo tanto aumenta el estrés. La anorexia mantiene el "equilibrio familiar" que impide tener que afrontar el verdadero conflicto subyacente. Se trata de una familia "psicosomática" cuya estructura se caracteriza por una elevada implicación interpersonal, sobreprotectora, rígida y evitadora de conflictos. Para Bruch (1978), la anoréxica sería una muchacha con unos padres "en competición" a ver quién se sacrifica más por su hija. Estos padres plantean continuamente a la niña exigencias muy elevadas e inalcanzables, especialmente en lo concerniente al aspecto físico (todos los miembros de la familia deben presentar un aspecto impecable), al comportamiento general y al rendimiento (tanto sociales como académicos). Para Selvini (1997), la anoréxica estaría sacrificándose con respecto a la familia o algunos de sus miembros. Al usarse el método paradojal y ser connotada positivamente y hacerla sentir como una sacrificada mártir, la anoréxica enoja al punto de llegar a abandonar el síntoma, justamente porque su comportamiento es connotado como acto oblativo con respecto a su familia, lo cual no era su intención. Posteriormente, Selvini alude a que el problema central radica en la relación de pareja; es decir, en los juegos patológicos de la pareja, en donde la hija va involucrándose paulatinamente hasta que termina por desencadenar el síntoma. XI. TRATAMIENTO El tratamiento de la anorexia nerviosa es diverso, sin embargo nos centraremos en el enfoque cognitivo conductual, ya que ha demostrado su eficacia. Este tipo de tratamiento es semiestructurado, está orientado al problema y dirigido al presente y futuro más que al pasado. Asimismo, tiene en cuenta los aspectos que mantienen la conducta anoréxica. Es didáctico porque permite clarificar los conocimientos que los anoréxicos tienen respecto a la comida, al acto de comer, el peso corporal y la noción de belleza. Es así, que el terapeuta deberá tener suficientes conocimientos acerca de la nutrición y los trastornos físicos que pueden presentar los pacientes; para educarles sobre la regulación del peso, la dieta y la imagen corporal. Esta terapia promueve el autocontrol de manera activa donde la responsabilidad recae básicamente en el paciente. Los objetivos de este tratamiento son: Reestablecer hábitos de ingesta adecuados. Reducir la insatisfacción hacia la imagen corporal. Para cumplir con el primer objetivo, es necesario restablecer el peso, normalizando los horarios y cantidades de comida. Para el segundo objetivo se deberá disminuir la ansiedad generada por el peso y la silueta, evaluando los pensamientos erróneos, hacerles enfrentar aquellas situaciones que les producen malestar y aprender a apreciar las ventajas que les producen sus cuerpos. En este tratamiento hay 3 fases: FASE I: Está dirigido a motivar al paciente a que cambie su conducta alimentaria, debido que en los casos graves sólo se puede tratar la anorexia cuando se consigue el equilibrio biológico necesario; es decir, primero se solucionan los problemas somáticos y luego se realiza la intervención psicoterapéutica y socioterapéutica. En muchos casos es necesaria la hospitalización, tomando para ello criterios como los siguientes: a) Criterio médico-biológico: Desnutrición Infrapeso. Alteraciones metabólicas. b) Criterio psicosocial o familiar: Aislamiento social. No trabaja ni estudia Situación familiar o social conflictiva c) Criterio psicoterapéutico: Fracaso en tratamientos previos. Apatía. Negativa a seguir tratamiento ambulatorio Imposibilidad de control Depresión e ideación suicida La hospitalización produce un fuerte impacto en la persona, implica cambios importantes en los que abandona gratificaciones materiales y sociales que estaban asociadas a la vida cotidiana y la aleja de la ansiedad y el conflicto que le generaba. En los casos de pacientes que pueden seguir tratamiento ambulatorio se considera: Corto tiempo de aparición de la anorexia. Sin episodios de sobreingesta ni vómitos Apoyo familiar. En esta etapa son importantes los autoregistros cuyo objetivo es hacer consciente al paciente de su problema y especificar las situaciones riesgosas. El peso debe ser controlado esporádicamente y se debe educar al paciente acerca de la regulación del peso corporal explicando las diferencias culturales. También, educar sobre los afectos negativos de la dieta y las conductas purgativas, que sepan las consecuencias físicas y psicológicas de sus hábitos alimenticios al mismo tiempo que se prescribe un patrón de conducta regular mediante el contrato terapéutico por escrito y detalladamente, donde se recompensan las conductas a seguir y se castigan las indebidas. Obviamente, en toda esta etapa es importante la ayuda de los amigos y parientes que alicienten al paciente. FASE II: Se incide en el cambio cognitivo y la imagen corporal. Se emplea la reestructuración cognitiva donde aquellos pensamientos distorsionados o erróneos son modificados mediante discusiones, exposiciones de ejemplos y sobretodo en los autoregistros para que comprendan la relación entre situación, pensamiento, sentimiento y conducta. Ejemplo de hoja de autoregistro de la secuencia: Situación-pensamiento-sentimiento-conducta Por favor, escriba en esta hoja todas aquellas situaciones, pensamiento, sentimientos y conductas que tienen importancia. ------------------------------------------------------------------ Situación ------------------------------------------------------------------ Pensamiento ------------------------------------------------------------------ Sentimiento Tristeza (0-10): Duración: Enfado (0-10): Duración: Ansiedad (0-¡0): Duración: ------------------------------------------------------------------ Conductas ------------------------------------------------------------------ La finalidad es que pueda identificar los pensamientos automáticos que se relacionan con determinadas situaciones y luego hacer juicios críticos acerca de sus pensamientos y confrontarlos. Otra técnica es la de resolución de problemas donde se trata de detectar y describir el problema para luego proponer alternativas de solución aunque sean disparatadas y luego escoger la que será útil a largo plazo. Poco a poco deben ir introduciéndose los alimentos prohibidos con una reestructuración cognitiva e información nutricional, ir reduciendo la preocupación por el peso y la imagen corporal, que dejen de ser fóbicos para el paciente. FASE III: Consiste en prevenir recaídas, para lo cual se cuenta con la participación de los familiares. Para ello, a los familiares se les informa acerca del trastorno y los comportamientos a seguir con el paciente. Promover cambios favorables en la familia y en ocasiones se sugerirán terapias familiares. Esta fase es importante porque la ayuda de los familiares mejora el estado actual del paciente y permite que pueda ser mantenido en el futuro. Psicóloga Diana Teresa Aburto Pareja diana_aburto@hotmail.com Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima - Perú XIII. CONCLUSIONES La anorexia nerviosa constituye un trastorno relevante dentro del grupo de los diversos trastornos de la conducta alimentaria, que ha ido en aumento en estos últimos años. Es una enfermedad multicausal donde interaccionan aspectos biológicos, psicológicos, familiares y socioculturales con una falla en la adaptación al medio social que intenta ser compensada por conductas patológicas vinculadas a la alimentación y preocupación excesiva por el cuerpo. En este trastorno, en algún momento aparecen trastornos orgánicos, aún cuando el organismo mantiene un equilibrio a pesar de la pérdida de peso cuantiosa por mecanismos de autorregulación. Incluso se observan alteraciones clínicas y de laboratorio a partir de pérdidas de peso mayores al 25% pudiendo llegar a ser mortales. Quienes desarrollan anorexia nerviosa son mujeres con problemas de autonomía, baja autoestima, perfeccionistas pero con miedo a madurar y rasgos familiares con poca comunicación. Este trastorno incide en mujeres adolescentes y jóvenes que reciben gran influencia social y cultural, respecto a la moda y en prototipo de belleza. Ha cundido la idea que estar delgado es sinónimo de saludable. Aunque es verdad que el sobrepeso es perjudicial para la salud, no es cierto que a más delgado, más sano. Los estudios fiables que analizan las variables que influyen en la longevidad afirman que un poco de sobrepeso es una de las que correlaciona mejor con una vida más larga. El que una persona obesa sea considerada o no atractiva, depende de las exigencias de la moda, puesto que hay culturas en donde la gordura es sinónimo de belleza. El sentirse gordo es una de las causas más frecuentes de la aparición de trastornos alimentarios, no es necesario que lo sea en realidad, sino que el individuo lo considere y que ésto le afecte. Observamos que el entorno de las relaciones interpersonales, sobre todo la familia desempeña un rol decisivo - en muchos casos- en la aparición y mantenimiento del trastorno. Los rasgos familiares que pueden conducir a producir anorexia son poca comunicación, imposibilidad de resolver conflictos, sobreprotección de los padres, reglas rígidas, límites generacionales inexistentes y alta expectativa hacia los hijos, entre otros. Es necesario brindar un tratamiento integral que incluya a diversos profesionales de la salud, ya que si bien es cierto en un inicio tiene origen social y psicológico, una vez que está presente en la vida de una persona la variable biológica desempeña un rol trascendente en el mantenimiento de este trastorno. Hoy en día existe solución a este problema multicausal; y para ello podemos contar con la intervención psicológica desde diversos enfoques teóricos. BIBLIOGRAFIA Barlaro, Tatiana. BULIMIA Y ANOREXIA Escuela Modelo DEVON DSM- IV MANUAL DIAGNOSTICO Y ESTADISTICO DE LOS TRASTORNOS MENTALES Barcelona Edit. Masson S.A. 1995 Gómez, Paloma. ANOREXIA NERVIOSA Madrid Edit. Pirámide S.A. 1996 Onnis Luigi. TRASTORNOS PSICOSOMATICOS España Edit. Herder 1997 Porras Obeso, S. REVISION DE LA LITERATURA Y OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE LA ANOREXIA NERVIOSA Hospital General de Elda, Alicante España Raich, Rosa M. ANOREXIA Y BULIMIA Madrid Edit. Pirámide S.A. 1994 Sarason, Irwin G. PSICOLOGIA ANORMAL México Edit. Prentice Hall, Hispanoamericana. 1996 Sue, David. COMPORTAMIENTO ANORMAL México Edit. Mc Graw Hill 1992 Diana diana_aburto@hotmail.com

Regulacion de la mitosis

Regulación del ciclo celular: breve reseña de algunos eventos interesantes
Publicación enviada por Dra. Zulema Adorna Carmenate
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Resumen: El ciclo celular revela un mecanismo de regulación preciso, llevado a cabo por la coordinada interacción y función de las ciclinas, quinasas ciclina-dependientes, inhibidores de cdk, puntos de inspección y vías de reparación. Estos mecanismos aseguran la fiel duplicación y exacta segregación del genoma. Este tema, amplio y complejo, tiene aún muchos aspectos por investigar.Palabras claves: ciclo celular, regulación, ciclinas, cdk.


INDICE
ResumenIntroducción Desarrollo Conclusiones Bibliografía
Resumen
El ciclo celular revela un mecanismo de regulación preciso, llevado a cabo por la coordinada interacción y función de las ciclinas, quinasas ciclina-dependientes, inhibidores de cdk, puntos de inspección y vías de reparación.
Estos mecanismos aseguran la fiel duplicación y exacta segregación del genoma.
Este tema, amplio y complejo, tiene aún muchos aspectos por investigar.
Palabras claves: ciclo celular, regulación, ciclinas, cdk

INTRODUCCIÓN
En el curso de su vida, la mayoría de las células pasan fundamentalmente por dos períodos: uno de interfase- o de no división- y otro de división, por medio del cual se producen dos células hijas.
La división celular es sólo la fase final y microscópicamente visible de un cambio a nivel molecular, ya que antes de que la célula se divida, sus principales componentes ya se han duplicado.1
El ciclo celular puede ser considerado como una compleja serie de fenómenos mediante los cuales el material celular se distribuye en las células hijas.
El ciclo celular en eucariontes consta de cuatro fases o periodos:
1.- Fase M: en esta corta fase ocurren mitosis y división celular.
2.- Fase G1: sigue a la fase M. Es la parte más larga y de duración más variable del ciclo celular.
3.- Fase S: después de G1. Es el único periodo en el ciclo celular donde el DNA es sintetizado ( a diferencia de procariontes).
4.- Fase G2: durante esta relativamente corta fase, la célula ahora tetraploide se prepara para la mitosis.
Al entrar en la fase M comienza un nuevo ciclo celular. 2
El inicio y completamiento de la replicación del DNA define el inicio y final de la fase S del ciclo celular. La progresión satisfactoria a través de la fase S requiere que la replicación sea apropiadamente regulada y monitoreada para asegurar que el genoma completo sea duplicado exactamente una vez, sin errores. Dado el inmenso tamaño y complejidad del genoma de las células eucarióticas, esto representa un desafío para la célula. Como resultado, la replicación del DNA se desarrolla como un proceso estrechamente regulado que involucra la acción coordinada de numerosos factores que funcionan en todas las fases del ciclo celular. 3
La síntesis de DNA puede ser inducida por varios agentes como son carcinógenos o virus tumorales, los cuales inducen una proliferación celular incontrolada; por remoción quirúrgica de un tejido, lo que resulta en su rápida regeneración; o por proteínas conocidas como mitógenos, las cuales se unen a receptores en la superficie celular e inducen la división celular. 2
Al parecer todas las células eucarióticas tienen productos genéticos que gobiernan la transición de una fase del ciclo celular a otra. 4. Se sabe que la expresión de los genes de control del ciclo celular es distintivamente regulada en dependencia de la línea celular, reflejando las características del ciclo celular de cada línea. 5
Este ciclo se repite en cada generación celular, pero el tiempo varía considerablemente de un tipo celular a otro. En células en cultivo ocupa un periodo de 16 a 24 horas. Sin embargo, en diferentes tipos de células de un organismo multicelular, puede variar de 8 horas a más de 100 días. 1,2
Algunas células que nunca se dividen, como neuronas y células de músculo esquelético, o que se dividen poco como los linfocitos, se detienen en un punto específico de G1, asumiendo un estado de quiescencia conocido como G0, en el cual se han retirado del ciclo celular.
Cuando los nutrientes necesarios para una célula están deficientes, o la célula está en contacto con otras (inhibición de contacto), se mantiene quiescente.
El punto principal de la regulación del ciclo celular se produce en G1. Ese punto en las células de mamíferos se conoce como punto de restricción, y es el sitio más allá del cual, una célula prosigue irrevocablemente a la fase S o se detiene en G0. 1,2
En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de los factores involucrados en la regulación del ciclo celular, así como de los mecanismos que intervienen en ella.

DESARROLLO
Los primeros indicios sobre los eventos moleculares que controlan el comienzo de la mitosis provinieron de estudios realizados en embriones marinos invertebrado, por un grupo de estudiantes tomando un curso de verano en un laboratorio en Woods Hole, Massachusetts. Ellos observaron que la concentración de una proteína, hasta ese momento desconocida, disminuía precipitadamente hasta desaparecer justo antes de la anafase de la mitosis, y aumentaba durante la interfase, alcanzando su mayor concentración en G2. 2
A esta proteína se le llamó ciclina debido a que su concentración experimenta fluctuaciones importantes a través del ciclo celular.
Fue aislada por primera vez de oocitos de Xenopus. 4
En embriones de almejas se encontraron dos tipos de ciclinas, ciclina A y ciclina B, las cuales se distinguen por sus diferente secuencias de aminoácidos y sus patrones precisos de destrucción y acumulación durante el ciclo celular. Homólogas de estas proteínas han sido descubiertas en muchos eucariontes, desde el erizo de mar hasta en los humanos.
Esto no es sorprendente ya que todas las células eucariontes siguen, con cierta semejanza, el ciclo celular. 2
La ciclina es un regulador fundamental del ciclo celular en las fases S y en el paso de G2 a M. 6
La ciclina B, cuyo peso molecular es de 45 kd, se combina con una proteína de 34 kd llamada cdc2 (cell division cycle), cuya secuencia indica que es un miembro de la familia de proteínas quinasas Ser/Thr. Esta proteína es uno de los principales reguladores del ciclo celular en especies que van desde las levaduras hasta el hombre.
La cdc2 fosforila una variedad de proteínas nucleares, entre ellas la histona H1, lo que ayuda a la condensación de la cromatina; diversas proteínas oncogénicas; proteínas involucradas en la ruptura de la envoltura nuclear, como son proteínas filamentosas en la lámina nuclear; y contribuye a la organización del citoesqueleto ya que la fosforilación induce la reorganización de microtúbulos con la posterior formación del huso mitótico. 2
Esta cascada de eventos celulares culmina en la mitosis.
La p34 cdc2 es una proteína quinasa ciclina -dependiente (cdk), que puede ser fosforilada en sus residuos Thr14, Tyr15 y Thr161.
Cdk es activa sólo cuando Thr14 y Tyr15, que ocupan la región del sitio de unión del ATP, están desfoforiladas, y Thr161 está fosforilada. Además la fosforilación de Tyr15 requiere la presencia de ciclina B. 2
La cdc2 también inhibe su propia actividad, al activar una enzima que degrada a la ciclina. La generación de un nuevo extremo amino terminal conduce a la conjugación de la ubiquitina, lo cual marca a la proteína para su destrucción.
Después que la quinasa se torna quiescente, la remoción de grupos fosfóricos de las láminas y otros sitios dianas por fosfatasas conduce al reensamblaje de la envoltura nuclear y de otras estructuras en la célula interfásica. 7
La regulación del ciclo celular por el complejo ciclina B- cdc2 se puede sintetizar como sigue:
1.- La célula entra a la fase G1 con ciclina B ausente y con p34 cdc2 desfosforilada. Entonces, una enzima fosforila Thr161.
2.- La ciclina B se une a p34 cdc2, y Thr14 y Tyr15 son fosforiladas. El complejo resultante triplemente fosforilado ciclina B-p34 cdc2 está enzimáticamente inactivo porque Thr14 y Tyr15 impiden la unión del ATP a p34 cdc2. Así se mantiene p34 en un estado inactivo mientras la ciclina B gradualmente se acumula durante la fase S del ciclo celular.
3.- La rápida y específica desfosforilación de Thr14 y Tyr15 en el límite entr G2 y M, por p80 cdc25 ( una fosfatasa), activa a la cdk, la cual induce la mitosis (fase M).
4.- La ciclina B es rápidamente degradada en una vía mediada por la ubiquitina, seguida por la desfosforilación del residuo Thr161 en p34 cdc2. Esto inactiva la función de cdk, retornando entonces la ahora dividida célula, a la fase G1. 2
La fosfatasa cdc25 asegura que la mitosis no comience hasta que el DNA parenteral esté replicado.
Actualmente se reconoce que entre las proteínas que degrada el proteosoma se encuentran varias proteínas de vida corta que regulan el ciclo celular, el crecimiento celular y la diferenciación. Por medio de la regulación del recambio de esas proteínas, el proteosoma juega un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis celular. Los sustratos del proteosoma incluyen reguladores del ciclo celular, supresores de tumores, factores de transcripción y proteínas antiapoptóticas. 8
Evidencias indican que la cdc25 es degradada por proteosomas. Esta degradación es dependiente de fosforilación por el complejo ciclina A-cdc2, pero no por ciclina B- cdc2. Esto indica que la fosforilación marca a la cdc25 para degradación y que ello puede ser un importante componente de la regulación del ciclo celular en la transición de G2 a M. 9
La ciclina A interactúa con cdcp55, y forman un complejo proteínico estable en las células de mamíferos. Además de la interacción física, cdcp55 es fosforilada por una quinasa asociada a la ciclina A. 6

Características de las cdk
En las células humanas el ciclo celular es gobernado por diversas cdk, siendo las más estudiadas las p34 cdc2 que participa en el control de la mitosis, y la p34 cdk2, que se une a la ciclina A y está implicada en el control de eventos en GI y S.
Ambas enzimas son activadas por la unión de una ciclina, seguida de la fosforilación de Thr161 en la cdk2 y Thr161 en cdc2 por una proteína quinasa específica llamada quinasa activadora de cdk.
Ambas enzimas son también reguladas negativamente por la fosforilación de Tyr15, y en menor extensión , del adyacente residuo Thr14.
La fosforilación por las cdk de Tyr15 juega un papel fundamental en la regulación del paso de G2 a M, pero el papel de esa fosforilación en la regulación G1/S es menos claro. Zarzov y colaboradores demostraron que esa fosforilación de Tyr15 es requerida para mantener una eficiente detención mitótica porque Cig2 se acumula durante el bloqueo y ese acúmulo puede adelantar el inicio mitótico. 10
La estructura de la cdk2 a los rayos x recuerda a la de la subunidad catalítica de la proteína quinasa AMPc dependiente (cAPK), una proteína cuya secuencia es 24% idéntica a la de cdk 2. Sin embargo, existen diferencias estructurales significativas funcionalmente como son:
1.- La disposición relativa de los grupos fosfatosb y g del ATP en cdk2 hace menor la reactividad del grupo fosfato g que en el complejo cAPK-ATP, lo que explica en parte, por qué cdk 2 es catalíticamente inactiva mientras que la subunidad catalítica de cAPK sola, es catalíticamente activa.
2.- El acceso al grupo fosfato g del ATPunido a cdk 2 por su sustrato, parece estar bloqueado por un aparente flexible lazo de 19 residuos de proteínas que ha sido llamado “ lazo T” porque contiene Thr160.
El análisis mutacional ha mostrado que la unión de la ciclina A a cdk2 es inhibida por cambios en residuos cargados en el extremo N terminal de la proteína, cercano a su sitio activo. Así la unión de la ciclina A a este sitio puede resultar en una reorientación conformacional que induce al ATP a tomar una conformación más reactiva y muve al lazo T fuera del sitio activo.
La fosforilación de Thr160 puede contribuir a este proceso de activación por la estabilización del lazo T en la conformación activa. La estructura a los rayos x de la cdk2 también explica por qué la fosforilación de Thr14 inactiva a cdk2: el grupo hidroxilo de esta cadena lateral está cercano al grupo fosfato g del ATP, por lo que esa fosforilación de Thr14 puede probablemente romper la conformación de los grupos fosfatos del ATP. 2
Al final de cada ciclo celular, la actividad de las cdk es inhibida, lo que permite la salida mitótica. Para prevenir la salida mitótica cuando el ciclo celular está detenido en G2/M, las células necesitan evitar la inactivación de las cdk. 11

Regulación negativa del ciclo celular.
En adición a la regulación positiva por la activación de complejos ciclina-cdk, la regulación negativa del ciclo ocurre en “puntos de inspección” (checkspoint), los cuales son las transiciones donde mecanismos de retroalimentación negativa operan para prevenir la entrada prematura de la célula en la proxima fase del ciclo antes de la terminación de los eventos macromoleculares necesarios.
Entre los puntos mejor estudiados están aquellos que monitorean el completamiento de la síntesis de DNA y la formación de un huso funcional, actuando en la transición de G2 a M y en la salida de la mitosis, respectivamente.
En al menos algunos sistemas, el DNA sin replicar bloquea la activación del complejo ciclina B -cdc2, impidiendo la desfosforilación de Tyr15 y Thr14 en cdc2, lo cual es requerido para su activación y la transición de G2 a M.
Hay también puntos tempranos en el ciclo que controlan la entrada en la fase S, dependiendo de la integridad del genoma. 12
En adición a estos controles intrínsecos se conoce que factores exógenos pueden influir en el progreso celular a través del ciclo. Por ejemplo, en levaduras inoculadas con feromonas, se frenó la progresión del ciclo celular en la fase G1 tardía a través de una cascada de señales mediadas por receptores. El efecto de estas señales es inhibir la formación y función del complejo ciclina- cdc28 en G1.
En células de mamíferos, con retiro de de los factores de crecimiento hubo detención del ciclo en estadio temprano de G1, en G0; mientras que el factor inhibidor del crecimiento (TGF b) lo bloqueó en G1 tardío.12
Pequeños virus DNA (adenovirus, virus 40 de monos, papilomavirus humano) inducen la progresión de la fase S pero impiden la división celular lo que proporciona precursores para la replicación del DNA viral.13
En células de mamíferos, las ciclinas tipo D, que se asocian con cdk2, cdk4, o cdk5; y ciclina E que se asocia con cdk2 son requeridas para entrar en la fase S. 12
La actividad de los complejos ciclina- cdk puede ser regulada por distintas vías. Los mecanismos de regulación descubiertos se basan en la asociación de inhibidores de cdk (CKIs), como son p21, p27 y p57 con esos complejos. 14 Estas proteínas pueden inhibir la fosforilación de sustratos dianas por los complejos ciclina A-cdk2, ciclina D1-cdk2 y ciclina E-cdk2. 15
Los complejos que contienen ciclina B son menos eficientemente inhibidos por p21.
P21 parece actuar formando un complejo ternario estable con el complejo ciclina -cdk, lo que inhibe la actividad de la proteína quinasa directamente. 12
Las interacciones de p107 y p21 con ciclina-cdk2 son mutuamente excluyentes. 15
La detención del ciclo celular en G1 en respuesta a radiación ionizante o senescencia, se cree que sea provocada por inactivación de ciclina-cdk en G1 provocada por el inhibidor de cdk, p21 (Cip 1/Waf1/Sdi 1). Existen evidencias de que además de ejercer control negativo sobre la transición de G1 a S, p21 puede jugar un importante papel al inicio de la mitosis.16
En fibroblastos no transformados p21 se acumula transitoriamente en el núcleo, cerca de los límites entre la fase G2 y M; concomitante con la traslocación nuclear de ciclina B, y asociada con una fracción de los complejos ciclina A-cdk y ciclina B-cdk. La acumulación nuclear premitótica de ciclina B no es detectable en células con bajos niveles de p21. Esto sugiere que p21 promueve una pausa transitoria en G2 tardío, que puede contribuir a la implementación de controles en puntos de inspección del ciclo celular.16, 17
Los extremos amino-terminal y carboxilo -terminal de p27 juegan papeles regulatorios opuestos. La región amino-terminal de p27 tiene actividad inhibitoria sobre la transición de G2 a M, mientras que la región carboxilo-terminal produce activación del complejo ciclina B-p34 cdc2 .18

Ciclo celular y transformación maligna
Un aspecto fundamental del cáncer es el control no regulado del ciclo celular. A diferencia de las células normales, la proliferación de las células cancerosas ocurre esencialmente de manera desenfrenada. Esto no significa que el ciclo de estas células sea necesariamente diferente del encontrado en las células normales, pero a veces implica que las células cancerosas proliferen porque ellas no están sujetas en gran medida a las influencias inhibidoras de proliferación provenientes del estroma o de cambios en el patrón de expresión de los genes. Las células cancerosas a menudo evitan los controles normales que a medida que progresa el ciclo celular detienen la proliferación ante la presencia de daño al DNA u otros insultos fisiopatológicos. El resultado de esas alteraciones es la proliferación inapropiada comúnmente asociada con la formación de un tumor canceroso. 19
El gen supresor de tumor p53 es activado a través de modificaciones en su interacción con proteínas reguladoras, en respuesta al daño del DNA o transformación oncogénica. 20
Una señal de estrés es transmitida a p53 por modificaciones post-translacionales. Eso resulta en la activación de p53 como un factor de transcripción que inicia un programa de detención del ciclo celular, senescencia celular o apoptosis. 21
Células de organismos con tejidos renovables pueden retirarse permanentemente del ciclo celular en respuesta a diversos estrés, incluyendo telómeros disfuncionales, DNA dañado, señales mitogénicas fuertes y cromatina rota. Esta respuesta es controlada por las proteínas supresoras de tumor p53 y RB, y constituyen un potente mecanismo anticáncer. No obstante, las células senescentes adquiren cambios fenotípicos que pueden contribuir al envejecimiento y la aparición de ciertas enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo el cáncer en las etapas avanzadas de la vida. 22
Algunos factores angiogénicos que pueden influir en la progresión del tumor y metástasis son modificados por el gen p53. 23
La habilidad de p53 para detener el desarrollo celular cuando existe sobreexpresión de una proteína, o hay daño en la vía del ciclo a lo largo de G1, puede ser explicada en gran parte por su habilidad para inducir Pic 1 (inhibidor de cdk regulado por p53), el cual puede inhibir la actividad de los complejos ciclina-cdk en G1, la que es necesaria para la progresión hacia la fase S.
La pérdida de la función de p53 en tumores, puede conducir a la disminución de la expresión de Pic 1 y por tanto existir un fallo para detener el ciclo en G1, en respuesta a señales adecuadas. 12
En muchos tumores como son cáncer de colon, de mama y carcinoma gástrico, se han comprobado alteraciones en la regulación o amplificación de las ciclinas, especialmente la ciclina E, la cual está relacionada con la transición desde el punto de restricción de G1 hacia S. Esto trae como consecuencia una gran proliferación celular. 24
Anormalidades en la regulación de G1 en el ciclo celular están asociadas con transformación maligna. 25
La respuesta de defensa de la célula tumoral frente a la radiación ionizante lleva a una detención temporal en el punto de inspección G2 del ciclo celular, la cual es activada por una cascada de señales que se inicia por la respuesta ATM-quinasa al daño del DNA. 26

CONCLUSIONES
El ciclo celular revela un mecanismo de regulación preciso, llevado a cabo por la coordinada interacción y función de las ciclinas, quinasas ciclina-dependientes, inhibidores de cdk, puntos de inspección y vías de reparación.
Estos mecanismos aseguran la fiel duplicación y exacta segregación del genoma.
Este tema, amplio y complejo, tiene aún muchos aspectos por investigar.

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Datos de la autora:
-Dra. Zulema Adorna Carmenate. Especialista de primer grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesora Asistente.
Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”
Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana.
Calle 146 # 3102, Cubanacán, Playa, La Habana 16, Cuba.
Teléfono 2084877 extensión 264.
zadorna@giron.sld.cu.
Año : 2005

Publicación enviada por Dra. Zulema Adorna Carmenate mailto:zadorna@giron.sld.cu Código ISPN de la Publicación: EEEZyupyAAnykWwTaUPublicado Wednesday 1 de June de 2005